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Revue AIXIAL #6

La prévention cardiaque reste, elle aussi, d’actualité !

 

Deuxième cause de mortalité en France après le cancer avec près de 140 000 décès par an et 1ere cause de mortalité au monde[1], les maladies cardiovasculaires  (MCV)  restent une préoccupation majeure de santé publique que la pandémie ne doit pas nous faire oublier. Devant ce fardeau important, il est deux façons complémentaires de procéder : optimiser et améliorer la prise en charge des malades atteints de maladies cardiovasculaires et faire en sorte que celles-ci ne surviennent pas.

La prise en charge des évènements cardiovasculaires, syndromes coronaires aigus ou AVC, ont connu des avancées importantes au cours des vingt dernières années de même que la prévention mais particulièrement pour cette dernière, les chiffres nous indiquent que les progrès restent insuffisants. L’adage « mieux vaut prévenir que guérir » restant plus que jamais d’actualité, comment améliorer la situation ?

Les stratégies médicales de prévention prennent en compte le risque cardiovasculaire (RCV) global de faire un accident cardiovasculaire, en règle à 10 ans. Les personnes atteintes d’une MCV documentée sont considérées d’emblée comme à très haut risque. Pour les autres, les praticiens évaluent le risque, en s’aidant souvent de modèles (incomplets) tels que Score[2]. Mais au-delà de ces modèles, c’est à l’ensemble des facteurs (FDR) et marqueurs de risque qu’ils s’attachent : facteurs non modifiables (âge, sexe, hérédité), facteurs modifiables classiques (sédentarité, tabagisme, obésité, hyperlipidémies, diabète) et en complément à des marqueurs tels que : maladies inflammatoires chroniques, Syndromes d’Apnées du Sommeil, séropositivité VIH, maladie rénale chronique voir plus récemment pour certains, score de fibrose du syndrome NASH (stéatose hépatique non alcoolique)[3]….

Les niveaux seuils et cibles des facteurs modifiables classiques sur lesquels ces mêmes praticiens concentrent leurs actions sont toujours des sujets de discussion et sont susceptibles d’évoluer selon les résultats des essais cliniques de morbi-mortalité attendus par les autorités de santé. Toutefois, l’abaissement des taux de LDL cholestérol, le contrôle des chiffres de pression artérielle dans l’HTA et de l’HbA1c pour le diabète restent des objectifs intermédiaires constants.

Le sevrage tabagique, la lutte contre la sédentarité, les règles diététiques constituent le pivot de la stratégie préventive dans la population générale comme dans celle porteuse des dits FDR, mais dans cette dernière, force est souvent de recourir, secondairement ou parfois même d’emblée (HTA, hypercholestérolémie familiale…), à des traitements médicamenteux dirigés spécifiquement contre l’un ou l’autre de ces FDR voire même le plus souvent de les associer.

Ces dernières années ont vu se développer de nombreuses actions encourageant à une hygiène de vie moins néfastes et à de nombreux nouveaux médicaments notamment pour le traitement du diabète de type II[4] ou les hyperlipidémies sur lesquelles nous porterons une particulière attention. Parallèlement, la NASH fait l’objet de recherches et de développements intensifs aux retombées favorables possibles sur le risque cardiovasculaire.

Subsiste malgré les traitements optimisés, un risque dénommé « risque résiduel » (certains y verront l’intérêt des industriels, d’autre des pistes de réponse à un besoin de santé publique).

Le mécanisme du risque résiduel lipidique fait actuellement l’objet d’une particulière attention. Au-delà de la responsabilité du LDL cholestérol, qui n’est pas remis en cause, plusieurs anomalies biologiques insuffisamment ciblées par les traitements actuellement disponibles, contribuent à l’expliquer : un rôle causal de la Lp(a) chez les personnes sous statine est désormais bien étayé, l’hypertriglycéridémie dont le rôle fut longtemps débattu, l’association d’une hypo-HDLémie à des LDL petites et denses, semblent aussi revêtir une particulière importance notamment chez les patients diabétiques dont les taux de LDL est contrôlé….

De telles anomalies sont autant de cibles thérapeutiques potentielles et font l’objet d’une recherche intensive. Ainsi voit-on se développer à la fois de nouveaux médicaments actifs sur le LDL cholestérol: inhibiteurs du PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type), acide bempédoïque, d’autres dirigés préférentiellement contre les triglycérides : Icosapent éthyl (issue du poisson), nouveaux fibrates, mais aussi des thérapies de type antisens[5], des anticorps monoclonaux inhibiteur de ANGPTL 3[6], autres médicaments antisens dont l’action principale se porte sur la Lp(a) ou médicaments visant l’augmentation du HDL (inhibiteur de CETP[7]).

Face à cet enjeu majeur à la fois commercial et de santé publique, la visée de nouvelles cibles et l’arrivée de nouveaux médicaments méritent une particulière attention et demandent à être soigneusement préparée et accompagnée. Pour cela, ayons tout d’abord à l’esprit les exigences de preuves cliniques solides de la part des autorités de santé qui n’ont fait que se renforcer depuis 2005. Tenons compte aussi d’une difficulté de fixation des prix pour au moins certaines des molécules en cours de développement et ne négligeons pas la critique ambiante du mésusage du médicament et d’une surmédicalisation inutile[8] qui incite au respect du bon usage voire à des tentatives de désescalade thérapeutique. Replaçons enfin la problématique du risque cardiovasculaire dans son contexte sociétal et politique qui en fait avant tout une maladie de société[8].

Alors, comment aborder l’arrivée de ces nouveaux médicaments prometteurs dans le domaine de la prévention du RCV ?  A moins que de nouveaux traitements plus efficaces remplacent les anciens, traiter le risque cardiovasculaire résiduel va correspondre à une « surmédicamentalisation ». Sous quelles conditions celle-ci pourrait-t-elle être non seulement acceptable mais utile ? Ces conditions ne relèvent pas toutes de l’industriel. Charge à ce dernier cependant de proposer une juste place pour son médicament, place qui ne pourra se justifier, du moins initialement, que pour des patients à risque élevé sous traitement optimal insuffisant et sous réserve de pouvoir disposer de preuves robustes d’un effet cliniquement significatif sur la morbi-mortalité.

Afin d’aider les industriels à trouver la juste place des nouveaux médicaments en développement dans la prévention cardiovasculaire (hyperlipidémie, HTA, diabète, NASH syndrome…) et à préparer leur arrivée sur le marché européen dans les meilleures conditions, forts d’une expérience en matière d’évaluation et d’accès au marché, en partenariat avec des experts réputés en lipidologie, profitant de l’expérience, de la capacité et du savoir-faire de la CRO internationale AIXIAL nous leur proposons de les accompagner tout au long du parcours d’accès au marché de leur médicament. Pour ce faire, nous leur ouvrons une consultation afin d’analyser leurs besoins, leur délivrer des conseils et des formations sous forme de webinars et pour réaliser autant que de besoin avec les équipes d’AIXIAL les études cliniques / épidémiologiques qui leur permettront de valoriser leurs médicaments dans les meilleures conditions.

Mais au-delà d’une telle perspective, l’objectif de réduire le risque cardiovasculaire résiduel n’aura de sens que si, en parallèle, s’améliore l’usage des médicaments de prévention (à laquelle les industriels peuvent participer) ; d’autre part, si sont engagés de profonds changements sociétaux permettant un éveil des consciences de nos concitoyens à leur conditionnement social et des possibilités de choix de modes de vie plus favorables à leur santé (ce à quoi les industriels ne peuvent évidemment pas être tenus).

— Ecrit par Jacques Massol, MD PhD, AIXIAL consultant

[1] L’index SCORE (index de mortalité cardiovasculaire à 10 ans de 40 à 65 ans) est retenue par l’European Society of Cardiology

[2] Zelber-Sagi S, Schonmann Y, Yeshua H, Bentov I. Reply to: “Assessment of hepatic fibrosis in MAFLD: a new player in the evaluation of residual cardiovascular risk?”Digestive and liver disease. 2021;53(3):385–6

[3] Sont arrivés sur le marché, de nouveaux antidiabétiques telles que les gliflozines avec pour certains des éléments probants de protection cardiovasculaire, les GLP1déjà bien installés avec des formes orales en développement, des agonistes du GIP (acronyme qui ne signifie pas seulement un groupement d’intérêt public mais aussi le « glucose-dependent insulinotropic polypeptide).

[4] Oligonucléotides utilisés pour reconnaître spécifiquement un ARN messager afin d’inhiber la synthèse de la protéine correspondante à cet ARN.

[5] L’ANGPTL3 ou « angiopoïetine like 3 est une protéine intervenant dans le métabolisme des lipides.

[6] Inhibiteurs de la cholesteryl ester transfer protein

[7] En France, les statines ont fait l’objet d’une violente polémique. Certaines d’entre elles, excessives, se sont discréditées elles-mêmes. Il en ressort toutefois un mésusage particulièrement français de cette classe de médicaments, aboutissant à sur-traiter des situations de prévention primaire qui n’en n’ont nul besoin et à sous-traiter les situations de prévention secondaires pour lesquelles leur intérêt est patent ; les conséquences étant à la fois sanitaires et économiques. De même, concernant la prise en charge des patients diabétiques, une critique s’est fait jour qui consiste à remettre en question le fait de bombarder de bi, tri voire quadrithérapie antidiabétique certains patients qui pourraient se passer de tout traitement médicamenteux grâce à une perte de poids et un exercice physique[7]. A cela ajoutons le débat ancien mais non clôt sur le bien-fondé de la prise en charge par la collectivité de traitements visant à réduire le RCV de patients qui non seulement ne sont pas sevrés d’une intoxication tabagique mais ne sont pas même inscrits dans une trajectoire de sevrage…

[8] Certains, en effet, à la suite d’Ivan Illich verront dans les maladies cardiovasculaires le reflet d’une maladie de notre société qui fait consommer ce qui détruit pour mieux faire consommer ensuite ce qui répare. C’est pourquoi les politiques publiques, au-delà des mesures sanitaires pures ont elles une place et une responsabilité majeure dans la prévention cardiovasculaire comme dans celles de bien d’autres pathologies favorisées sinon créées par les modes de vie que ces politiques leur imposent.

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