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Revue AIXIAL #8

Traitements précoces de la COVID-19 : expliquez-nous !

 

Le récent refus de l’ANSM de délivrer une RTU pour l’ivermectine, autorisée par ailleurs dans d’autres pays comme la Tchéquie dans le traitement précoce de la COVID 19, a soulevé des interrogations[1] et ponctué le débat déjà largement entamé avec l’hydroxychloroquine. Bien souvent sans doute devrions-nous justement parler de combat. 

Plutôt que de chercher à prendre parti et sans entrer dans la polémique, cherchons à comprendre les arguments des uns et des autres.

Tout d’abord, convenons que la mise à disposition d’un traitement présumé efficace et sûr constitue un besoin de santé publique urgent qui ne devrait pas être mis en compétition avec la disponibilité de vaccins car, au moins dans l’immédiat, nous avons besoin des deux.

Dès lors, identifier et évaluer des médicaments candidats à un traitement précoce est devenu un impératif de recherche mondial au même titre que la couverture vaccinale un impératif de santé publique. Mais pour être mis à disposition des prescripteurs, encore faut-il que les instances d’évaluation officielles donnent leur avis et les décideurs décident à partir des preuves de ce que ces médicaments peuvent apporter aux malades touchés par l’infection et éventuellement, indirectement, à l’ensemble de la population

Sans souscrire au systématisme du recours à l’essai contrôlé randomisé (ECR) en thérapeutique, il est des cas où la nécessité de réaliser un ECR sur des critères cliniques pertinents fait consensus. C’est le cas des traitements précoces pour une infection qui guérit toute seule dans environ 80% des cas.

En intégrant plusieurs sources de données mises à jour régulièrement, l’initiative COVID-NMA répertorie les essais cliniques sur le COVID en fournissant au lecteur une appréciation de la qualité méthodologique des données collectées https://covid-nma.com/

Consulté le 18 mai, le site COVID-NMA recense près de 3000 essais contrôlés randomisés dont 1500 sont en phase de recrutement, un grand nombre étant déjà terminés. On ne peut donc pas dire que, depuis novembre 2019, date du début de l’épidémie, les chercheurs sont restés inactifs.

Pour autant, force est de constater que le nombre de médicaments approuvés pour le traitement de la phase précoce de l’infection reste très faible et les autorisations parfois divergentes selon les pays[2]. Or, ce qui créé un malaise, ce n’est pas tant la divergence des décisions que la non explication de ces divergences. Etes-vous renseigné sur les raisons d’acceptation ou de refus d’autorisation ? Moi, pas complètement.

Evidemment, il faut avoir la conviction que le traitement en question « marche ». A cet égard, j’ai cru comprendre que certains pays attendent davantage « l’expérimentation cruciale » permettant de trancher qu’un faisceau d’arguments probants aboutissant à des présomptions.

Du refus de l’ANSM concernant l’ivermectine (https://ansm.sante.fr/uploads/2021/04/01/20210401-ivermectine-courrier-reponse-ansm-31-03-2021.pdf), on peut comprendre que l’agence ne se contente pas de présomption  et ne s’autorise qu’une faible latitude à l’égard des preuves de sécurité dès lors que le médicament, fut-il bien toléré dans ses conditions habituelles d’utilisation, vise, en la circonstance, à être utilisé différemment de ce qui est prévu dans son RCP (résumé des caractéristiques du produit). A l’inverse, la Tchéquie, à l’instar d’autres pays, autorise temporairement l’ivermectine compte tenu de son bon profil d’innocuité et d’un effet clinique potentiel depuis le 3 mars dernier.

Pour comprendre cette divergence d’appréciation peut-être ne doit-on pas se contenter de considérer de façon un peu simpliste : le traitement marche ou ne marche pas ? S’il marche on l’autorise, s’il ne marche pas, on ne l’autorise pas ?  Mais plutôt subdiviser le problème en deux questions complémentaires : en tenant compte des données dont on dispose, est que « ça marche » ? ou, y a-t-il une présomption plus ou moins importante que ça marche ? et ensuite : compte tenu de la situation de besoin urgent, même si l’on n’est pas certain que « ça va marcher », y a-t-il un moment, un seuil, des arguments, pas uniquement cliniques où il est plus prudent d’autoriser que d’interdire ? Ne pensons pas que les autorités comme les débateurs ont omis de se poser de telles questions mais, pour pouvoir adhérer à leurs prises de position, demandons-leur une communication transparente des réponses qui leur sont apportées.

L’autorisation est une décision pour agir, l’évaluation scientifique, une étape préalable non décisionnelle qui juge de la preuve et de sa qualité scientifique. Or, comme on le répète à l’envi, la science ne dicte pas la décision. Ce concept, j’allais dire, vieux comme le monde, remonte au moins à l’Ethique à Nicomaque où Aristote nous indique que le propre du savoir pratique est de délibérer avec prudence de toute chose contingente, portant sur l’incertain. Or la prudence, nous explique-t-il, ne saurait être ni une science, ni un art mais une disposition, accompagnée de règle vraie, capable d’agir dans la sphère de ce qui est bon ou mauvais, en l’occurrence pour une collectivité. Il n’y a donc pas dans une telle décision que de la science qui dit le vrai de façon révisable, il y a aussi une dimension éthique : est-ce qu’une telle décision est bonne pour la santé de la population ?

Dans toute décision d’autorisation d’utilisation de médicaments règne une incertitude plus ou moins grande : incertitude sur la véracité de la preuve ? sa transposabilité dans la « vie réelle », sur le bénéfice net que le patient peut en attendre ?… Mais dans les situations ordinaires, surtout lorsqu’il existe une alternative, on a le temps de la minimiser avant de pouvoir prendre des décisions moins discutables.

Or la pandémie n’est pas une situation ordinaire et nous n’avons pas le temps. L’absence de traitement disponible et le besoin mondial urgent introduisent un dilemme temporel évoqué dans un post-précédent : autoriser une thérapie sur des preuves incertaines, au risque d’erreurs d’appréciation, ou la refuser dans l’attente de preuves plus solides, au risque d’une possible perte de chance pour les malades ….

Les différences d’autorisations selon les pays proviendraient ainsi non pas tant d’une appréciation divergente de la solidité des preuves que d’une tolérance variable du décideur vis-à-vis du risque pris en acceptant ou en refusant des preuves non optimales.

Ces divergences ont soulevé des réactions et des accusations violentes, dont parfois l’aspect péremptoire contraste précisément avec l’incertitude ambiante, les uns accusant les autres de folie criminelle et soit de faire prendre des risques inconsidérés en malmenant la science, soit au contraire de laisser mourir les malades alors que l’on dispose de tant de médicaments efficaces.

Une explicitation de la phase de délibération en vue des décisions nous en apprendrait davantage qu’une simple appréciation tranchée à l’égard du niveau d’évidence scientifique des preuves recueillies. Peut-être pourrait-elle diminuer le malaise actuel et replacer le débat dans un contexte moins velléitaire ?

— Ecrit par Jacques Massol, MD PhD, consultant AIXIAL

[1] French National Agency for Medicines and Health Products Safety

[2] https://ansm.sante.fr/actualites/lansm-publie-sa-decision-sur-la-demande-de-rtu-pour-livermectine-dans-la-prise-en-charge-de-la-maladie-covid-19

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